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Health Technology Assessment

L'appropriatezza prescrittiva dei marker per la diagnosi della celiachia

Scopo

Il presente documento riporta la valutazione dell'appropriata prescrizione dei marker per la diagnosi della celiachia per le differenti presentazioni cliniche all'interno dell'Azienda San Camillo Forlanini.

Con tale valutazione si vuole migliorare la prescrizione dei marker per la diagnosi della celiachia nelle diverse fasi di diagnosi, al fine di uniformare le attività cliniche alle linee guida più accreditate, per ottenere il miglior risultato funzionale possibile con l'ottimale impiego delle risorse disponibili.

Obiettivo

Razionalizzare le richieste degli esami istologici laboratoristici per le patologie celiache.

Descrizione del metodo

Per la produzione del presente documento è stata utilizzata una metodologia completa, dettagliata e trasparente, atta alla valutazione e al confronto delle tecnologie presenti in ospedale.

Tale confronto è avvenuto mettendo a punto e utilizzando un "cruscotto" che consente una utile comparazione fra tutte le tecnologie disponibili nell'ambito diagnostico in questione, in modo da valutarne l'applicabilità e monitorizzandone al contempo l'utilizzo e l'appropriatezza.

La creazione del cruscotto è avvenuta in due step:

costruzione tabella delle raccomandazioni,
elaborazione indicatori.

Costruzione tabella delle raccomandazioni

È stata innanzitutto creata una tabella per individuare le raccomandazioni di ciascuna tecnologia presa in considerazione (colonne) nelle diverse presentazioni cliniche (righe).

Nella prima colonna sono elencate tutte le presentazioni e gli stadi clinici delle malattie dell’organo in questione. Non sono state elencate le patologie dal momento che, a stadi diversi di malattia, corrispondono approcci diversi diagnostici e/o terapeutici.

Nella prima riga sono elencate tutte le tecnologie (in questo caso diagnostiche) utilizzabili nelle diverse presentazioni cliniche a disposizione dell'Azienda Ospedaliera.

La tabella così ottenuta consente di avere rappresentate in maniera chiara tutte le presentazioni cliniche e tutte le tecnologie a disposizione.

La cella corrispondente all'incrocio tra una tecnologia e una presentazione clinica è stata riempita con il simbolo X in caso si siano riscontrate raccomandazioni in tale senso sulle Linee Guida di riferimento.

Al contrario, la cella vuota rappresenta la mancanza di indicazioni per una determinata tecnologia diagnostica per la specifica presentazione clinica, quindi tale tecnologia non dovrà essere utilizzata.

Sono state inserite delle note in alcune singole celle per specificare i termini di applicazione delle linee guida su quella particolare tecnologia correlata alla presentazione clinica.

Analisi grezza del cruscotto

La tabella può essere analizzata per righe o per colonne.

Leggendo la tabella per colonne, risulteranno immediatamente visibili le tecnologie più utilizzate e le presentazioni cliniche in cui le stesse sono indicate. Le colonne con più celle piene indicheranno le tecnologie con maggiori indicazioni all’utilizzo, mentre la loro inappropriatezza verrà evidenziata dal mancato riempimento delle celle: in tal senso la tabella sarà utile per valutare l'appropriatezza prescrittiva.

Leggendo la tabella per righe, invece, si avrà un immediato riscontro su quali siano le tecnologie diagnostiche più appropriate per una specifica presentazione clinica, ma soprattutto quali debbano essere utilizzate prima e quali dopo.

In tale senso la tabella risulterà utile sia alla Unità Operativa Complessa (UOC) Governo Clinico che agli specialisti come strumento per la determinazione delle tecnologie da usare o meno e in quali tempi per le varie presentazioni cliniche.

Elaborazione degli indicatori per l'analisi e la gestione del cruscotto

Attraverso gli indicatori è possibile verificare se vi è corrispondenza tra i dati estratti dai database aziendali e la tabella delle raccomandazioni.

Laddove le indicazioni all'utilizzo di una determinata tecnologia sono più alte (colonne con più celle piene) ci aspetteremo, a parità di presentazione clinica, un numero maggiore di pazienti che hanno usufruito di tale tecnologia. Analizzando i dati provenienti dai differenti reparti, un risultato contrastante con tale aspettativa sarà quindi indice di una possibile errata gestione delle tecnologie.

Nel caso, invece, non vi sia indicazione, e quindi c’è una cella vuota sulla tabella delle raccomandazioni o una bassa raccomandazione, ma un elevato numero di prescrizioni associate alla specifica presentazione clinica, ciò indicherà un probabile uso inappropriato delle tecnologie che comporterà un approfondimento tramite audit e le necessarie conseguenti azioni correttive.

Linee Guida di riferimento

K Fitzpatrick et al. - GAIN (Guidelines and audit implementation network), Guidelines on the use of the laboratory (Marzo 2008) http://www.gain-ni.org/Library/Guidelines/Lab_Guide.pdf.

Descrizione delle tecnologie

Ab anti transglutaminasi IgA (TGA)
Si tratta di un esame di laboratorio eseguito come screening per la malattia celiaca o altre patologie glutine-sensibili, in pazienti che presentano sintomatologia conforme.
Viene eseguito insieme ad altri esami per l'analisi di allergie e intolleranze, poiché sintomi simili potrebbero originare da patologie differenti, come ad esempio, l'intolleranza al lattosio.
Consiste nella ricerca di anticorpi specifici. La transglutaminasi è una proteina (enzima) implicata sia nella trasformazione del glutine sia nei meccanismi che portano al danno cellulare.
Gli anticorpi sono sostanze prodotte dall'organismo con funzione di difesa e i soggetti "normali" non presentano anticorpi anti-transglutaminasi nel sangue.

Ab antiendomisio IgA (ema)
Il test viene usato come screening per la malattia celiaca o altre patologie glutine-sensibili, in pazienti che presentano sintomatologia conforme.
Viene eseguito insieme ad altri esami per l'analisi di allergie e intolleranze, poiché sintomi simili potrebbero originare da patologie differenti, come per esempio, l'intolleranza al lattosio.
L'endomisio è uno strato connettivale che riveste le fibre muscolari dell'intestino tenue. In caso di infiammazione continua dovuta all'ingestione di glutine, si ha la produzione di autoanticorpi diretti contro proteine della matrice extracellulare che modificano le interazioni fibroblasti-cellule epiteliali, alterando la struttura del villo. Ciò in risposta al continuo danno a cui è soggetto l'intestino.
Sono riscontrati nel 100% dei soggetti con celiachia attiva e nel 70% dei soggetti con dermatiti herpetiformi, un'altra patologia glutine-sensibile che provoca eruzioni cutanee pruriginose cocenti. Anticorpi anti-EMA misurano il medesimo danno tissutale di anticorpi anti-tTG.

Ab antiendomisio IgG
Test meno specifico rispetto all' IgA, viene richiesto a completamento.

Ab antigliadina IgG
Le IgG sono un marker più sensibile, ma meno specifico la loro identificazione è però utile per evidenziare i casi con carenza di IgA, in quanto tale carenza nei soggetti celiaci sarebbe 10 volte più frequente che nella popolazione normale.
La positività nei soggetti non celiaci sembrerebbe essere indice di un'aumentata permeabilità intestinale con maggiore passaggio di molecole, tra cui la gliadina, e successiva produzione di anticorpi. Pertanto, in fase attiva, si avranno valori elevati di IgA e di IgG, mentre dopo un periodo variabile da qualche mese a oltre un anno di GDF, possono rimanere elevati solo i valori di IgG.

Ab reticolina IgA
L'analisi degli anticorpi anti-reticolina non è richiesta spesso, poiché tali anticorpi sono dotati di scarsa sensilità, ma di assoluta specificità.
Sono riscontrati nel 60% dei soggetti con celiachia attiva e nel 25% dei soggetti con dermatiti herpetiformi, un'altra patologia glutine-sensibile che provoca eruzioni cutanee pruriginose.

Calprotectina
La calprotectina è una proteina presente in abbondanza nei granulociti neutrofili e, in minore quantità, nei monociti e nei macrofagi attivati. Nei casi di flogosi intestinale significativa e, più in generale, in molte malattie organiche dell'apparato digerente, i leucociti migrano dal circolo sanguigno al lume intestinale attraverso la mucosa infiammata e ciò determina un aumento marcato dei livelli di questa proteina a livello fecale. Il suo dosaggio deve essere pertanto considerato in tutte le occasioni in cui si sospetti la presenza, a livello intestinale, di una malattia infiammatoria (o organica), eventualmente prima di inviare il paziente ad accertamenti più invasivi.

Esame delle feci (parassitologico
Questo esame, che consiste nell'analisi in laboratorio di un campione di feci raccolto dal paziente, è importante per scoprire infezioni e malattie che possono riguardare l'intestino, il fegato e il pancreas. Le anomalie che si riscontrano nelle feci possono riguardare la consistenza e il colore, la presenza di sangue. La presenza nelle feci di alcuni parassiti può essere sintomo di malattie.

Tabella delle raccomandazioni

	ab anti transglutaminasi IgA (TGA)	HLA DQ 8/2	IgA totali	ab anti transglutaminasi IgG	Ab antiendomisio IgG ^[12]	Ab antiendomisio IgA (ema)	ab antigliadina IgA	ab antigliadina IgG^[13]	Ab reticolina IgA^[14]	Ab reticolina polivalente	calprotectina	esame delle feci (parassitologic)
adulto sospetta celiachia	X					X^[9]
adulto colon irritabile, più anemia ipocromica iposideremica (alto rischio)	X	X^[5]	X^[6]	X^[7]		X^[10]				X	X
alto rischio di celiachia	X	X^[4]	X
medio/basso rischio di celiachia	X	X^[3]	X	X^[8]
follow up di celiachia					X
familiari di celiachi	X	X^[2]	X	X^[8]				X^[11]
follow up di familiari con dq8/2 pos	X
follow up sierologia positiva ma biopsia negativa	X ^[1]

Commenti alle note delle celle

Da 3 a 6 mesi dopo aver rifatto l'autopsia.
Se sierologia negativa TGA e IgA tot e biopsia negativa.
Se biopsia negativa e sierologia positiva.
Se biopsia negativa e sierologia positiva o dopo esclusione altre cause in caso di biopsia positiva e sierologia negativa.
Solo in casi particolari (valore predittivo negativo) se anticorpi dubbi o se biopsia non dirimente.
Se dubbio di deficit di IgA.
Solo in casi dubbi.
Se deficit di IgA totali.
Se TGA dubbio.
Solo se TGA dubbi.
Nei bambini minori di 2 anni.
Test meno specifico rispetto all'!IgA, viene richiesto a completamento.
Le IgG sono un marker più sensibile, ma meno specifico. La loro identificazione è però utile per evidenziare i casi con carenza di IgA.
L'analisi degli anticorpi anti-reticolina non è richiesta spesso, poiché tali anticorpi sono dotati di scarsa senbilità, sono riscontrati nel 60% dei soggetti con celiachia attiva e nel 25% dei soggetti con dermatiti herpetiformi, un'altra patologia glutine-sensibile che provoca eruzioni cutanee pruriginose.

Descrizione database utilizzati per monitoraggio indicatori

I database utilizzati per verificare gli indicatori sono:

DB dell'utilizzo delle tecnologie della UO di Biochimica clinica.
DB dei costi dei materiali delle tecnologie della UO di Biochimica clinica.

Valutazione clinico-economica

Esami richiesti	Costo singolo esame (€)	Quantità richieste anno 2010	Costo x Quantità
Ab anti transglutaminasi IgA	6,8	1736	11804,8
Ab anti transglutaminasi IgG	6,8	405	2754
Anti Gliadina IgA	6,9	1261	8700,9
Anti Gliadina IgG	6,9	1052	7258,8
Anti Endomisio IgA	5	1569	7845
Anti Endomisio IgG	5	51	255
IgA totali	2,5	4238	10595
Calprotectina	20	41	820

I costi per ogni singolo esame sono stati ottenuti in base ai prezzi di gara e tenendo conto dei seguenti parametri:

rendimento teorico Kit;
rendimento effettivo Kit in base alla nostra casistica considerando i parametri fondamentali:
- numero richieste,
- cadenza esecuzione,
- calibrazioni,
- controlli,
- eventuali ripetizioni;
costi noleggio apparecchiature;
costi materiali di controllo e materiali disposable.

A quanto sopra va aggiunto il costo del lavoro e i costi indiretti della struttura.

Indicatori

In maniera concorde, si individuano i seguenti indicatori per valutare l'uso appropriato a livello aziendale, e per singola Unità Operativa, delle tecnologie analizzate:

Numero richieste Ab anti transglutaminasi IgA
Numero richieste Ab anti transglutaminasi IgG
Numero richieste Anti Gliadina IgA
Numero richieste Anti Gliadina IgG
Numero richieste Anti Endomisio IgA
Numero richieste Anti Endomisio IgG
Numero richieste IgA totali
Numero richieste Anti Reticolina IgA
Numero richieste Anti Reticolina Polivalente
Numero richieste Calprotectina

Attraverso il monitoraggio semestrale dei suddetti indicatori, sarà possibile valutare l'appropriato utilizzo degli esami di laboratorio nel tempo, tenendo come base l'anno 2010, anno di elaborazione del presente documento.

Conclusioni e proposte

Il gruppo di lavoro ha preso in considerazione tutte le metodiche diagnostiche della celiachia, e ha ritenuto opportuno soffermarsi principalmente sulla diagnostica di laboratorio.

Alla conclusione del lavoro, tuttavia, si è visto che non vi era una elevata inappropriatezza prescrittiva sulla diagnostica di laboratorio e che l'intervento di maggiore effetto è sulle richieste di Anti Gliadina IgA e Anti Endomisio IgG, cui il risparmio stimato per eccesso è inferiore ai 9000 euro/anno.