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Health Technology Assessment

Appropriatezza prescrittiva dei Marker Tiroidei

Scopo

Il gruppo di lavoro, pur prendendo in considerazione tutte le metodiche diagnostiche della tiroide, compresa l'imaging, ha ritenuto opportuno soffermarsi principalmente sulle tecnologie con maggiore rischio di inappropriatezza e cioè quelle di laboratorio.

Il presente documento si propone, quindi, di valutare l'appropriatezza delle prescrizioni dei marker tiroidei per le differenti presentazioni cliniche, all'interno dell'Azienda Ospedaliera San Camillo Forlanini, al fine di migliorare le prescrizioni stesse nelle diverse fasi di diagnosi e terapia delle patologie tiroidee.

L'obiettivo principale è quello di razionalizzare l'impiego delle risorse a disposizione dell'Azienda ottenendo il miglior risultato funzionale possibile.

Questo documento risponde anche alla necessità di uniformare le attività cliniche alle Linee Guida più accreditare per ottimizzare i livelli della qualità delle cure prestate monitorando il tutto mediante l'identificazione di indicatori e la messa a punto di un sistema di raccolta e analisi di dati.

Descrizione del metodo

Per la produzione del presente documento è stata utilizzata una metodologia completa, dettagliata e trasparente, atta alla valutazione e al confronto delle tecnologie presenti in ospedale, non analizzandole singolarmente, ma confrontandole fra loro. Tale confronto è avvenuto mettendo a punto e utilizzando un cruscotto che consente una utile comparazione fra tutte le tecnologie disponibili nell'ambito diagnostico in questione, in modo da valutarne l'applicabilità e monitorizzandone al contempo l'utilizzo e l'appropriatezza.

Sono state individuate, studiate e rivalutate le Linee Guida Internazionali legate alle patologie tiroidee, al fine di selezionare la Linea Guida di riferimento che, non essendo esaustiva, è stata integrata con altre.

La creazione del cruscotto è avvenuta in 2 step:

Creazione tabella delle raccomandazioni
Creazione degli indicatori

Costruzione tabella delle raccomandazioni
È stata innanzitutto creata una tabella per individuare le raccomandazioni di ciascuna tecnologia presa in considerazione (colonne) nelle diverse presentazioni cliniche (righe).
Nella prima colonna, sono elencate tutte le presentazioni e gli stadi clinici delle malattie dell'organo in questione (in questo caso la ghiandola tiroidea) e non le effettive patologie in quanto, per esempio, uno screening per ipotiroidismo utilizza strumenti diagnostici in modalità differente rispetto al follow up della stessa sintomatologia.
Nella prima riga sono elencate tutte le tecnologie (in questo caso diagnostiche) che possono essere utilizzate nelle diverse presentazioni cliniche e che sono disponibili all'interno dell'Azienda Ospedaliera.
La tabella così ottenuta consente di avere rappresentate in maniera chiara tutte le presentazioni cliniche e tutte le tecnologie a disposizione.
Una volta che la tabella è completa di prima riga e prima colonna si procede con il riempimento delle celle: in corrispondenza dell'incrocio tra un esame e una presentazione clinica si inserisce un numero, variabile da 1 a 9, conforme alla forza della raccomandazione trovata nella Linea Guida di riferimento per l'utilizzo di una data tecnologia in una determinata presentazione clinica.
La forza della raccomandazione, che ha un certo significato a livello internazionale, può variare una volta applicata al contesto locale. Ecco perché essa è pesata mediante costanti rispondenti ai criteri di contesto locale (tecnologie a disposizione effettiva della struttura, effettivo utilizzo), priorità (di un esame rispetto a un altro per consentire una sequenza temporale in caso di elementi con stessa forza di raccomandazione) e altri. Il risultato di questo calcolo è un parametro che prende il nome di forza della raccomandazione locale e lo si indica con l'acronimo FRL.
In alcuni casi, alla cella potrà corrispondere una nota che specificherà l'origine della Linea Guida di riferimento, indicando, dove possibile, anche il testo della raccomandazione, per risalire rapidamente alla bibliografia della singola raccomandazione.
Analisi grezza del cruscotto
Una volta completata, la tabella può essere analizzata per righe o per colonne.
Leggendo la tabella per colonne, risultano immediatamente visibili le tecnologie più utilizzate e le sintomatologie in cui sono indicate.
Le colonne con più celle piene indicano le tecnologie con maggiori indicazioni all'utilizzo, mentre la loro inappropriatezza viene evidenziata dal mancato riempimento delle celle. In tale senso, la tabella sarà utile sia al Governo clinico che al Controllo di gestione per cogliere l'utilità delle singole tecnologie.
Leggendo la tabella per righe, invece, si ha un immediato riscontro su quali siano le tecnologie diagnostiche più appropriate in relazione a una specifica presentazione clinica, ma soprattutto quali debbano essere utilizzate prima e quali dopo. In tale senso la tabella risulterà utile sia al Governo clinico che agli specialisti come strumento per la determinazione delle tecnologie da usare o meno, e in quali tempi, per le varie presentazioni cliniche.
Elaborazione degli indicatori per l'analisi e la gestione del cruscotto
Una volta creata la tabella e riempite tutte le celle, si procede al calcolo degli indici con il primario scopo di verificare che vi sia corrispondenza tra i dati estratti dai database a disposizione e la tabella delle raccomandazioni. Infatti, laddove il parametro FRL è più alto ci si aspetta, a parità di presentazione clinica, un numero maggiore di pazienti che usufruiscono di una data tecnologia, per cui il caso contrario è indicatore di errata gestione da parte della Unità Operativa (UO) o di inappropriatezza di utilizzo.
Gli indici sono stati utilizzati per il confronto delle tecnologie per una stessa presentazione clinica, per il confronto tra presentazioni cliniche o tra due date tecnologie e le loro FRL.
Nel caso non vi sia indicazione, e quindi una cella vuota sulla tabella delle raccomandazioni, o una bassa raccomandazione, ma un elevato numero di prescrizioni associate alla specifica presentazione clinica, ciò indicherà un probabile uso inappropriato della tecnologia che comporterà un approfondimento tramite strumenti quali l'audit.

Linee Guida di riferimento

American Association of Clinical Endocrinologists and Associazione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules. http://www.aace.com/pub/pdf/guidelines/ThyroidGuidelines.pdf.
American Association of Clinical Endocrinologists (2006). http://www.aace.com/.
UK Guidelines on the use of thyroide test. http://www.british-thyroid-association.org/info-for-patients/Docs/TFT_guideline_final_version_July_2006.pdf.
National Library of Guidelines. http://www.library.nhs.uk/guidelinesfinder/
Guidelines on the use of Laboratory (2008). http://www.gain-ni.org/Library/Guidelines/Lab_Guide.pdf

Descrizione delle tecnologie

I valori normali indicati sono quelli utilizzati nel nostro laboratorio e sono metodo-dipendenti. Vanno quindi applicati esclusivamente ai test eseguiti presso la UOC Laboratorio Biochimica Clinica del S. Camillo.

Triiodotironina, FT3
Prodotto in piccola parte direttamente dalla tiroide e in maggior parte per azione delle desiodasi periferiche dal T4, è un fattore di regolazione del metabolismo. Il dosaggio dello FT3 è utile nel sospetto di tireotossicosi da T3, nel controllo della terapia della tireotossicosi, in corso di terapia con amiodarone. È quindi indicato quando il paziente presenta valori ridotti di TSH o ha sintomi correlati all'ipertiroidismo. Si effettua mediante prelievo ematico. L'intervallo della norma varia fra 2,3 e 4,2 pg/ml.

Tiroxina, FT4
FT4 è prodotto dalla ghiandola tiroidea. Nei tessuti periferici è trasformato dalle desiodasi in FT3 o in metaboliti inattivi come la rT3. La maggior parte della tiroxina presente in circolo è legata a proteine sieriche, in particolare alla thyroxine binding globulin (TBG), alla thyroxine binding prealbumin TBPA e all'albumina. Il dosaggio dello FT4 è indicato nel sospetto di ipo e ipertiroidismo, nel sospetto di ipopituitarismo, in corso di terapia con amiodarone. Si effettua mediante prelievo ematico, nei neonati mediante puntura sul tallone. Sono considerati normali valori di FT4 compresi nell’intervallo 0,8 – 1,6 mg/dl.

Thyroid Stimulating Hormone, TSH
Glicopeptide secreto dalle cellule dell'ipofisi anteriore che regola la funzionalità tiroidea a diversi livelli: iodocaptazione, sintesi di tireoglobulina, attivazione di proteasi e liberazione di ormoni tiroidei in circolo. È indicato per porre diagnosi di ipo e iper tiroidismo, ipopituitarismo, e nella monitorizzazione della terapia per tali disfunzioni. Si effettua mediante il prelievo dal braccio o nei neonati mediante puntura sul tallone. Sono considerati valori normali compresi nell'intervallo 0.34 - 4,5 µU/ml. Per la definizione dei valori normali del TSH vi sono lunghe diatribe e, con lo stesso metodo di dosaggio, alcuni laboratori (Gemelli) danno valori normali fino a 2.8, probabilmente esagerando, la letteratura internazionale fra 3 e 4.

TSH	FT3	FT4	Interpretazione
Alto	Normale	Normale	Lieve ipotiroidismo
Alto	Basso o Normale	Basso	Ipotiroidismo
Basso	Normale	Normale/Alto	Lieve ipertiroidismo
Basso	Alto o Normale	Alto o Normale	Ipertiroidismo
Basso	Basso o Normale	Basso o Normale	Patologia non tiroidea o ipotiroidismo secondario

Anticorpi Tiroidei

Antiperossidasi (TPOAb), Antitireoglobulina (TgAb)
La determinazione degli anticorpi tiroidei è indicata nella diagnosi eziologica dell'ipotiroidismo, in corso di altre patologie autoimmuni, data la frequente comorbilità, in caso di desiderio di gravidanza.
Modeste concentrazioni di anticorpi antitiroide possono essere presenti in diverse patologie tiroidee, il diabete di tipo I, l'artrite reumatoide, l'anemia perniciosa e malattie autoimmuni del collagene vascolare, nell'età geriatrica.
Concentrazioni significativamente aumentate si riscontrano più frequentemente in corso di patologie autoimmuni della tiroide quali la tiroidite di Hashimoto e il morbo di Graves.
Gli anticorpi anti-tireoglobulina sono necessari nel controllo dei pazienti tiroidectomizzati per carcinoma tiroideo perché possono interferire con il dosaggio della tireoglobulina. Elevati valori degli anti-tireoglobulina nel monitoraggio di questi pazienti sono comunque indicativi di persistenza/recidiva di malattia. Una certa percentuale di soggetti sani può risultare positiva a uno o più anticorpi tiroidei. La loro prevalenza tende a essere maggiore nelle donne e ad aumentare con l'età. La presenza di anticorpi anti-tiroide senza apparenti disfunzioni tiroidee consiglia controllo e va seguita nel tempo. Nella maggior parte dei casi non comparirà mai una disfunzione della tiroide, ma una ridotta percentuale potrà svilupparla in futuro.

Antirecettore TSH (TRAb)
Il dosaggio dei TRAb è utile nella diagnosi eziologica dell'ipertiroidismo. La positività degli anticorpi anti recettore TSH è indicativa di malattia di Basedow e fornisce indicazioni prognostiche.

Anticorpi Tiroidei/ Acronimo	Presente in:	Quando richiedere l'esame:
Antitireoperossidasi TPOAb	Tiroidite di Hashimoto; morbo di Graves	In presenza di sintomi di ipotiroidismo; prima di cominciare una terapia farmacologia con litio, amiodarone, interferone alfa, interleuchina-2, che in associazione con TPOAb presentano il rischio di sviluppare ipotiroidismo
AntitireoGlobulina TgAb	Cancro tiroideo; tiroidite di Hashimoto	Ogni qualvolta viene eseguito l'esame della tiroglobulina, per escludere l'eventuale interferenza con i risultati dell'esame. Con la tireoglobulina nel follow-up del carcinoma della tiroide
Antirecettore TSH TRAb	Malattia di Graves	Per la diagnosi eziologica dell'ipertiroidismo

Calcitonina
Il dosaggio della calcitonina è indicato per porre diagnosi di iperplasia di cellule C e di carcinoma midollare della tiroide (MTC), neoplasia originata dalle cellule parafollicolari (Cellule C) che producono calcitonina. Sono utilizzati test di stimolo con calcio intravenoso e/o penta gastrina. I valori normali della calcitonina sono riportati nella tabella seguente e differenziati a seconda del sesso

uomini	<18 pg/ml
donne	<11 pg/ml

Tireoglobulina, Tg
La tireoglobulina è una proteina prodotta da cellule follicolari presenti nella ghiandola tiroidea. Normalmente solo una piccolissima parte della tireoglobulina prodotta viene immessa in circolo insieme agli altri ormoni tiroidei. L'aumento della Tireoglobulina si verifica nel corso di diverse malattie tiroidee, ma il suo dosaggio è indicato solo nel follow-up dei pazienti sottoposti a tiroidectomia per carcinoma della tiroide. Il dosaggio della tireoglobulina si esegue su prelievo ematico venoso. VN TG =0,73-84,0 mg/ml.

Paratormone, PTH
Il Paratormone (PTH) svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento della omeostasi del calcio e rappresenta un indice fondamentale per un corretto studio del metabolismo fosfo-calcico. Il PTH è elevato in caso di iperparatiroidismo primitivo per adenoma delle paratiroidi e nell'iperparatiroidismo secondario come nell'insufficienza renale. Il test per la misurazione del PTH è eseguito mediante un semplice prelievo di sangue venoso dal braccio. VN PTH = 14-72 pg/ml.

Tabella delle raccomandazioni

Nella tabella, tra le tecnologie prese in considerazione, ne sono state tolte alcune che, secondo le linee guida, risultavano essere a basso rischio d'inappropriatezza e prive di implementazione pratica.

Le tecnologie eliminate dall'analisi sono le seguenti:

CEA
concetrazione urinaria di iodio
ecografia linfonodi del collo
TAC/RMN trachea e stretto toracico superiore
scintigrafia corporea globale con iodio 131
scintigrafia con octreotide
test di infusione di calcio
test con pentagrastrina
fibroscopia laringea
PET
Test Tyrogen scintigrafia con indicatori positivi

	ft3	ft4	TSH	anti tireo perossidasi	anti tireo globulina	calcitonina	anti recettore tsh	calcemia	tireoglobulina
nodulo palpabile singolo		^[3]	10^[5]	7^[8]	7^[8]	2^[11]
nodulo palpabile multiplo		^[3]	10^[5]	7^[8]	7^[8]
ipotiroidismo (screening)		9^[4]	10
ipotiroidismo (diagnosi eziologica)				10	10
ipotiroidismo (in terapia)			10
ipertiroidismo (screening)	8^[1]	10	10
ipertiroidismo (diagnosi eziologica)	10	10	10	10	10		10^[9]
ipertiroidismo (in terapia primi 2 mesi)	10	10
ipertiroidismo (in terapia dopo 2 mesi)	10	10	10
inizio terapia con amiodarone	10	10	10	8^[9]	8^[9]
controllo terapia con amiodarone (fino a 6 mesi dalla sospensione)	10^[2]	10^[2]	10^[2]	7^[2]	7^[2]
thy 4 e 5
thy 3
thy 2
thy 1
follow up nodulo singolo/multiplo			10^[6]
follow up post chir immediato								10
valutazione pre op
follow up post chirurgico			10^[2]		8^[10]	2^[12]			4^[13]

Commenti alle note

Se TSH ridotto e FT4 normale
Ogni 3-4 mesi
Se tsh alto + ecografia non sospetta (insieme all'anti tireoperossidasi)
Necessario per escludere un ipotiroidismo secondario
Se basso: scintigrafia
Ogni 12 mesi
Dopo 30-45 gg, raggiunto l’eutiroidismo, rientra nell’ipotiroidismo in terapia
Ae tsh alto + ecografia non sospetta
Fattore prognostico
Follow up carcinoma tiroideo
Se >50 aa se sospetto clinico di carcinoma midollare familiarità
Follow up carcinoma midollare della tiroide
Solo follow up carcinoma tiroideo

Descrizione database utilizzati per gli indicatori

I database utilizzati per verificare gli indicatori sono:

DB dell'utilizzo delle tecnologie della UO di Biochimica clinica
DB dei costi dei materiali delle tecnologie della UO di Biochimica clinica

Valutazione clinico-economica

	Costo KIT iva compresa	Numero test per KIT	Rendimento effettivo in risultati utili al netto di calibrazioni. Controlli e ripetizioni	Costo singolo risultato per reagenti
TSH	479,38	500	450	1,06
FT3	232,56	250	225	1,03
FT4	216,72	250	225	0,96
Ab anti TPO	722,16	500	400	1,80
Ab anti TG	722,16	500	400	1,80
Ab anti rec.TSH	420,00	100	60	7,00
Tireoglobulina	578,40	200	180	3,21
Calcitonina	144,00	100	65	2,21
PTH intatto	476,64	500	425	1,12
Calcemia	102,06	2700	2500	0,04

Al singolo costo esame per reagenti va aggiunto il costo per noleggio e assistenza apparecchiature e il costo del materiale di calibrazione e controllo per circa euro 0,35 l'un per l'altro, tranne che per la calcemia per cui equivale a 0,10 euro.

Ovviamente va poi aggiunto il costo del lavoro e i costi diretti e indiretti della struttura.

Indicatori

In maniera concorde, si decidono i seguenti indicatori per valutare l'uso appropriato a livello aziendale, e per singola UO, delle tecnologie analizzate:

Numero richieste FT3
Numero richieste FT4
Numero richieste TSH
Numero richieste Ab Antitireoperossidasi
Numero richieste Ab Antitireoglobulina
Numero richieste Anticorpi Anti Recettore del TSH
Numero richieste Tireoglobulina
Numero richieste Calcio
Numero richieste Calcitonina
Numero richieste Paratormone intatto

Conclusioni

Il gruppo di lavoro ha preso in considerazione tutte le metodiche diagnostiche della tiroide, anche l'imaging, ma ha ritenuto opportuno soffermarsi principalmente sulle tecnologie con maggior rischio di inappropriatezza, cioè quelle di laboratorio.

Alla conclusione del lavoro si è comunque evidenziato che neanche per la diagnostica di laboratorio vi era un'elevata inappropriatezza prescrittiva e che l'intervento di maggiore ricaduta sarebbe stato sulle richieste di FT3 per le quali il risparmio stimato per eccesso sarebbe stato inferiore ai 400euro/anno, rendendo non costo efficace l'intervento.

Hanno partecipato alla stesura del documento:

dott.ssa Loredana Adami (UOC Diagnostica per immagini S. Camillo)
dott. Maurizio Atzori (UOC Diagnostica per immagini S. Camillo - Diagnostica ultrasonografica)
dott. Alberto Cianetti (UOC Biochimica Clinica)
dott. Enrico Fidotti (UOSD endocrinologia con DH)
dott. Ezio Giovannini (UOC Cardiologia I)
dott.ssa Lucia Rosalba Grillo (UOC Anatomia Patologica)
dott.ssa Andreina Gubbiotti (Laboratorio Analisi)
dott.ssa Carmela Lo Iacono (UOC Medicina 1)
dott. Andrea Levi della Vida (UOC Medicina d'Urgenza)
dott. Lucio Mango (UOC Medicina Nucleare)
dott. Pierluigi Marini (UOC Chirurgia Endocrina e Bariatrica)
dott. Simonetta Melilli (UOC Medicina 2)
dott. Livio Paganelli (UOC Chirurgia Endocrina e Bariatrica)
dott. Sandro Petrolati (DH unificato del dipartimento di cardioscienze)
dott. Lelio Taberini (DH unificato Cardiologia)
dott. Guido Ventroni (UOC Medicina Nucleare)
dott. Paolo Zuppi (UOSD endocrinologia con DH)