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Standard di Servizio

UOC Laboratorio di Genetica Medica

Direttore prof. Paola Grammatico

Presentazione dell'Unità Operativa Complessa

L'Unità Operativa Complessa (UOC) Laboratorio di Genetica Medica, struttura a Direzione universitaria e personale misto, universitario e ospedaliero, è attiva dal 1974 per effetto di una Convenzione tra l'Azienda Ospedaliera S. Camillo - Forlanini e l'Università di Roma "La Sapienza".

Alla guida della Struttura si sono succeduti, fino al 1987, il prof. Enrico Gandini, immunogenetista, dal 1987 al 2000 il prof. Giuseppe Del Porto che, come genetista clinico ha dato un impulso fondamentale all'attività di consulenza genetica e di diagnostica e prevenzione anche attraverso il potenziamento delle tre sezioni di laboratorio, citogenetica, genetica molecolare e immunogenetica e, dal 2000 al 2005 il prof. Bruno Dallapiccola.

Da giugno 2005 la UOC Laboratorio di Genetica medica è diretta dalla prof. Paola Grammatico, Professore Associato di Genetica Medica dell'Università "La Sapienza" che opera nella Struttura dal 1985.

Staff dirigenza sanitaria:

prof. Paola Grammatico - Dirigente biologo (Direttore UOC Laboratorio di Genetica Medica)
prof. Simonetta Trabace - Dirigente biologo (referente sezione Immunogenetica)
dott.ssa Sandra Cappellacci - Dirigente biologo (referente Sistema qualità)
dott.ssa Carmelilia De Bernardo - Dirigente biologo (referente sezione Genetica molecolare)
dott.ssa Barbara Grammatico - Dirigente biologo (referente sezione Citogenetica)
dott.ssa Silvia Majore - Dirigente medico (referente per emocromatosi ereditaria e patologie del metabolismo del ferro; referente per la consulenza genetica per le Anomalie congenite da Difetto dello Sviluppo Sessuale)
dott.ssa Rosanna Rinaldi - Dirigente medico (referente per la consulenza di Genetica oncologica)
dott.ssa Mirella Mariani - Dirigente biologo (Responsabile UOS Tipizzazione tissutale)
dott.ssa Alessandra Moscetti - Dirigente biologo (Tipizzazione tissutale)
dott.ssa Tiziana Valentini - Dirigente biologo (Tipizzazione tissutale)
dott.ssa Lorenza Fenici - Dirigente biologo (Tipizzazione tissutale)
dott.ssa Anna Laura Bruni - Dirigente biologo (Tipizzazione tissutale)
dott.ssa Silvia Angeloni - Dirigente biologo (Tipizzazione tissutale)

Staff infermieristico:

sig.ra Roberta Gramiccia
sig.ra Patrizia Di Segni

Staff tecnico:

sig.ra Elvira Martinelli (UOC Laboratorio di Genetica Medica f.f. coordinatore)
sig.ra Laura De Pascalis (UOC Laboratorio di Genetica Medica)
sig.ra Paola Angelosanto (UOC Laboratorio di Genetica Medica)
sig. Francesco Binni (UOC Laboratorio di Genetica Medica)
sig.ra Cristina Mordenti (UOC Laboratorio di Genetica Medica)
sig.ra Luigia Mottola (UOS Tipizzazione tissutale)
sig.ra Ombretta Loreti (UOS Tipizzazione tissutale)
sig.ra Maria Rita Gallone (UOS Tipizzazione tissutale).

Staff amministrativo:

sig.ra Alessandra Dionisi
sig.ra Angela D'Agostino
sig.ra Cristina Pacilli.

Produzione scientifica e attività di ricerca:

La produzione scientifica della prof. Paola Grammatico dal 1982 al 2007 è documentata da:

104 lavori a stampa dei quali 84 recensiti su Pub Med (Totale IF: 268,35)
9 Capitoli di libri o siti web
1 Editoriale
250 contributi scientifici presentati a Congressi nazionali ed internazionali.

La prof. Grammatico è coordinatore dei seguenti progetti in fase di svolgimento:

"Studio del gene WNT4 nelle anomalie dell'apparato genitale" finanziato dalla Università "La Sapienza"
"Studio del ruolo del gene RSPO-1 nell'ermafroditismo" finanziato dalla Università "La Sapienza"
"UO 2: Cell signaling in human melanoma: identification of genetic and epigenetic mechanism potentially relevant for clinical management, finanziato dal Ministero della Salute.

Attività didattica

Polo didattico della Università "La Sapienza" di Roma per il Corso di Laurea Medicina e Chirurgia, I Facoltà.
Sede della Scuola di Specializzazione in Genetica Medica della Università "La Sapienza" di Roma.
Sede del Dottorato di Ricerca in Genetica Medica della Università "La Sapienza" di Roma.
Sede di Tirocinio per il Corso di Laurea in Tecnici di Laboratorio Biomedico della Università "La Sapienza" di Roma.

CENTRO DI RIFERIMENTO REGIONALE

La UOC Laboratorio di Genetica Medica è Centro di Riferimento Regionale (Bollettino Ufficiale della regione Lazio, Suppl. ord. N. 9 al "Bollettino Ufficiale" n. 3 del 29 gennaio 2005) per le seguenti patologie:

Sindrome di Weaver
Sindromi da aneuploidia cromosomica
Sindromi da duplicazioni/deficienza cromosomica
Altre anomalie congenite multiple con ritardo mentale.

È presidio regionale (Bollettino Ufficiale della regione Lazio, Suppl. ord. N. 9 al "Bollettino Ufficiale" n. 3 del 29 gennaio 2005) per le seguenti patologie:

Sindrome di Gardner
Poliposi familiare
Sindrome di Kallmann o Ipogonadismo con anosmia
Sindromi adrenogenitali congenite - Iperplasia adrenalica congenita
Sindrome di Reifenstein o Sindrome da Insensibilità parziale agli androgeni
Alterazioni congenite del metabolismo del ferro - Emocromatosi ereditaria o emocromatosi familiare
Alterazioni congenite del metabolismo del ferro - Sindrome iperferritinemia - cataratta congenita
Carenza congenita di Alfa-1-antitripsina
Immunodeficienze primarie - Sindrome di Di George
Ermafroditismo vero
Pseudoermafroditismi
Acrocefalosindattilia - Sindrome di Apert
Anomalie congenite del cranio e/o delle ossa della faccia - Craniosinostosi primaria
Anomalie congenite del cranio e/o delle ossa della faccia - Malattia di Crouzon
Sindrome di Down
Malattia Cri Du Chat
Malattia Di Turner
Sindrome Di Wolf - Hirschhorn
Associazione Charge
Sindrome di Pfeiffer
Sindrome trico - rino - falangea
Sindrome Di Smith - Magenis
Associazione VACTERL
Sindrome di Williams
Sindrome di Angelman
Sindrome di Prader - Willi
Sindrome X-fragile
Sindrome di WAGR o tumore di Wilms - aniridia - anomalie genitourinarie - ritardo mentale.

I presidi della Rete nazionale delle malattie rare, ai sensi dell'art. 5, comma 1, lettera b) del decreto legislativo 29 aprile 1998, n. 124, sono individuati tra quelli in possesso di documentata esperienza in attività diagnostica o terapeutica specifica per le malattie rare o per i gruppi di malattie rare, nonché di idonea dotazione di strutture di supporto e di servizi complementari, ivi inclusi, per le malattie che lo richiedono, servizi per l'emergenza e per la diagnostica biochimica e genetico - molecolare.

DIAGNOSI DELLE ANOMALIE CONGENITE DA DIFETTO DELLA DIFFERENZIAZIONE SESSUALE

Inquadramento

Lo sviluppo sessuale è un complesso processo dinamico che richiede una corretta interazione dose e tempo - dipendente di numerosi geni, proteine e fattori endocrini.

Il termine "sviluppo sessuale" si riferisce a due distinti processi: determinazione sessuale, nel quale la gonade bipotente indirizza il suo sviluppo in testicolo oppure in ovaio, e differenziamento sessuale che porta allaprogressiva definizioni dei genitali interni ed esterni, stabilendo la funzionalità sessuale, il dimorfismo sessuale e le caratteristiche sessuali secondarie necessarie per la riproduzione e il mantenimento della specie.

Il primo evento nello sviluppo sessuale si realizza al momento della fecondazione quando una cellula uovo portatrice di un cromosoma X si fonde con uno spermatozoo contenente un singolo cromosoma Y o X (sesso cromosomico).

La seconda fase coincide con quella della determinazione del sesso gonadico, in cui la gonade fetale bipotente si sviluppa in testicolo oppure ovaio (a circa 7 - 8 settimane dello sviluppo umano). Le gonadi, a loro volta, secernono varie molecole essenziali per la definizione del sesso fenotipico.

Qualsiasi anomalia a carico di uno dei meccanismi che determinano un corretto compimento delle caratteristiche femminili o maschili si traduce in un possibile "Difetto dello Sviluppo Sessuale" (DSS). I DSS comprendono tutte le patologie caratterizzate da presenza alla nascita di genitali ambigui, discordanza anatomica tra genitali esterni ed interni, incompleto sviluppo dell'apparato genitale, anomalie dei cromosomi sessuali e difetti dello sviluppo gonadico.

L'incidenza delle condizioni che si accompagnano ad uno stato intersessuale è di circa 1/4500 nati vivi, mentre quella delle malformazioni dell'apparato genitale "in toto" è estremamente più alta (˜1/300) (Ahmed et al., 2004).

I DSS comprendono un vasto gruppo di condizioni congenite che possono presentarsi isolatamente o essere parte di un quadro sindromico ed associarsi quindi a segni o sintomi a carico di ulteriori organi od apparati (Huges et al., 2006).

Facendo riferimento alla più recente classificazione e nomenclatura (Consensus Statement on Management of Intersex Disorders", 2006) le forme con ambiguità dei genitali possono essere classificate in:

DSS del sesso cromosomico;
DSS del sesso gonadico;
DSS del sesso fenotipico.

La formulazione di una corretta diagnosi e la gestione clinica dei pazienti con DSS è molto complessa poichè è presente una elevata eterogeneità clinica e genetica e per alcuni quadri clinici non è ancora noto il gene responsabile (Morel et al, 2002). Indipendentemente dal difetto genetico alla base del quadro clinico i soggetti con DSS devono essere inquadrati e stratificati clinicamente applicando algoritmi diagnostici che comprendano specifici approfondimenti clinici, genetici e strumentali che consentano di individuare su quale fase del processo sequenziale della differenziazione sessuale (determinazione del sesso cromosomico, determinazione del sesso gonadico, differenziamento del fenotipo sessuale) si è ripercosso l'errore genetico (Hughes et al., 2006: Marrocco et al., 2003; Morel et al., 2002; Ogilvy-Stuart et al., 2004).

L'estrema eterogeneità eziologica e le particolari problematiche psico-sociali e medico-chirurgiche a breve e lungo termine fanno sì che la gestione dei pazienti con DSS preveda percorsi diagnostici/terapeutici particolarmente articolati.

La complessità diagnostica e le varie problematiche associate a queste patologie hanno fatto sì che nel 2005 siano state redatte una serie di raccomandazioni da parte dei maggiori esperti internazionali in materia "managment" dei vari aspetti legati a queste patologie (Consensus Conference di Chicago; Ottobre 2005).

La nascita di un bambino con ambiguità dei genitali impone, inoltre, l'assegnazione tempestiva e corretta del sesso più idoneo al paziente.

I fattori che influenzano tale scelta sono, innanzi tutto, una precisa diagnosi eziologica ed inoltre la morfologia dei genitali, le possibili opzioni chirurgiche, l'eventuale fabbisogno di una terapia sostitutiva a vita, la potenziale fertilità, il rischio neoplastico.

L'approccio clinico ottimale al paziente con DSS dovrebbe essere garantito da un team multidisciplinare costituito da professionisti con esperienza specifica in grado di fornire una diagnosi corretta della patologia anche mediante la identificazione del difetto genetico causativo.

Il team inoltre dovrebbe assicurare ai pazienti i necessari interventi medici e chirurgici in tutte le fasce di età e alla famiglia la consulenza necessaria ai fini di eventuali ulteriori gravidanze.

Le conoscenze attuali non permettono di giungere ad una diagnosi definitiva in tutti i pazienti con DSS in quanto molti geni coinvolti nello sviluppo sessuale umano non sono stati ancora identificati. Nonostante ciò la ricerca dedicata a questo settore ha fatto importanti progressi nella comprensione delle basi molecolari della determinazione e del differenziamento sessuale e geni candidati continuano ad emergere da vari studi, portando ad una sempre migliore comprensione dei meccanismi che determinano il fenotipo maschile o femminile (Cederroth et al., 2007).

In considerazione delle nuove conoscenze scientifiche e delle Linee Guida recentemente elaborate, che indicano la necessità di integrare i dati clinici con i continui progressi della citogenetica e genetica molecolare, la UOC Laboratorio di genetica medica è impegnata in progetti di ricerca internazionali per la identificazione di nuovi geni e la comprensione dei network regolatori alla base del corretto sviluppo delle gonadi per ottenere ulteriori informazioni sull'eziologia, la diagnosi e la gestione dei pazienti con DSS.

L'identificazione della base molecolare nel maggior numero possibile di individui con DSS è estremamente utile per la corretta gestione del pazienti, per la prevenzione della patologia stessa e per migliorare le conoscenze sullo sviluppo sessuale nell'uomo.

Linee Guida e/o Protocolli di riferimento

Le Linee Guida di riferimento sono:

Linee Guida per la diagnosi citogenetica della Società Italiana di Genetica Umana del 2007.
Cytogenetic guidelines of the European Society of Human Genetics (2007).
Consensus Conference di Chicago dell'ottobre 2005 (Lee P.A. Houlk C.P. Ahmed S.F. Hughes I.A. Consensus statement on management of Intersex disorders Pediatrics 2006;118: e488-e500). Hughes I.A., Houk C., Ahmed S.F. et al., Consensus statement on management of intersex disorders, Archives of Disease in Childhood 2006; 91: 554–563).
Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology (Clayton P.E., W.L. Miller and S.E. Oberfield et al., Hormone Research 2002; 58:188 - 195).

Garanzie

Garanzie professionali

Il personale della Dirigenza Sanitaria della UOC Laboratorio di Genetica Medica è Specialista in Genetica Medica e ha una esperienza pluriennale sia di consulenza che di diagnosi citogenetica e molecolare.

Per la consulenza genetica dei DSS è referente la dott.ssa Silvia Majore che ha maturato in questi anni una specifica competenza di genetica clinica e partecipa attivamente ai progetti di ricerca nell'ambito dei DSS.

Per la citogenetica è referente la dott.ssa Barbara Grammatico mentre per la genetica molecolare la dott.ssa Carmelilia De Bernardo.

Da oltre un anno è attiva una collaborazione scientifica con la UCL Institute of Child Health, di Londra dove opera il dott. John Achermann, riferimento internazionale per i DSS.

Il personale tecnico della Struttura segue costantemente corsi di aggiornamento per un continuo adeguamento delle tecnologie derivanti dalla ricerca scientifica e si occupa direttamente della relativa validazione dei metodi.

Garanzie tecnologiche

L'Unità Operativa Complessa Laboratorio di Genetica Medica dispone delle attrezzature necessarie alla diagnosi citogenetica e molecolare delle patologie da difetto della differenziazione sessuale.

Per le patologie cromosomiche associate a difetto dello sviluppo sessuale la Sezione di citogenetica è in grado di eseguire una corretta caratterizzazione delle anomalie cromosomiche anche attraverso l'uso di tecniche di citogenetica molecolare che permettono una maggiore risoluzione rispetto alle normali tecniche di citogenetica classica. È stata recentemente attivata anche la tecnica degli Array-CGH che permette la diagnosi di patologie genomiche.

La sezione di Genetica molecolare in questi anni ha progressivamente messo a punto le analisi per i geni responsabili dei difetti dello sviluppo sessuale e, grazie all'attività di ricerca svolta nel settore, ha contribuito ad una migliore definizione del ruolo del gene della RSPO-1 avendo individuato il primo caso di ermafroditismo vero causato dalla mutazione di questo gene (Tomaselli et al., Hum Mut, 2007).

Garanzie organizzative

Nell'ambito di un progetto per la qualità la UOC Laboratorio di Genetica medica, nel luglio 2007, ha ottenuto la certificazione UNI EN ISO 9001 (Certificato RINA N. 16647/07/S).

La UOC Laboratorio di Genetica medica partecipa ai controlli di qualità per la diagnosi citogenetica e molecolare promossi dall'Istituto Superiore di Sanità.

All'interno dell'Ospedale S. Camillo è stato istituito con delibera n. 2175 del 11 agosto 2004 il Centro per la Diagnosi e la Cura delle malformazioni dell'apparato genitale e per le condizioni di ambiguità genitale. Ciò permette ai pazienti di usufruire nella stessa giornata della consulenza di più specialisti (genetista, chirurgo pediatra, endocrinologo pediatra) e di eseguire i prelievi per le indagini genetiche necessarie ad un corretto inquadramento diagnostico. Tale ambulatorio si avvale inoltre della collaborazione coordinata di ulteriori specialisti neonatologo, anatomo-patologo, endocrinologo, radiologo, patologo clinico. Nella stessa sede è offerto il supporto di una psicologa con specifica esperienza sia nel sostegno alle coppie con figli affetti da DSS sia agli adolescenti o adulti che abbiano o abbiano avuto patologie di questo tipo.

Vengono quindi fissati successivi appuntamenti per la definizione del programma diagnostico e terapeutico, medico e/o chirurgico, e per la consulenza genetica post test.

Quando opportuno viene pianificato l'intervento chirurgico che viene eseguito dal dott. Marrocco presso la UOC di Chirurgia Pediatrica. L'equipe rimane a disposizione dei pazienti per i necessari controlli a distanza.

L'attività di questo Centro ha visto un continuo incremento di bambini visitati, sottoposti ad accertamenti diagnostici, ad interventi terapeutici e a "follow up" clinico multidisciplinare.

L'operato svolto nell'ambito di tale ambulatorio, oltre a garantire il rapido intervento e l'attività coordinata dei professionisti coinvolti, assicura a tutti i pazienti con anomalie genitali le competenze necessarie per giungere ad una caratterizzazione clinica ed ad una diagnosi più precisa possibile.

Il tipo di DSS viene definito in tutti i pazienti sulla base del percorso diagnostico indicato dal recente "Consensus Statement on Management of Intersex Disorders" (Hughes et al., 2006).

I pazienti afferenti al nostro "Centro per la Diagnosi e la Cura delle malformazioni dell'apparato genitale e per le condizioni di ambiguità genitale" vengono sottoposti agli adeguati approfondimenti clinici e genetici necessari per l'inquadramento e, quando possibile, la diagnosi della loro patologia.

Gli accertamenti di I livello includono l'analisi del cariotipo, eventualmente affiancata da indagini molecolari per la ricerca di sequenze specifiche del cromosoma Y, esami ecografici, biochimici ed ormonali (17OH-progesterone, testosterone, FSH, LH, ormone anti-mulleriano, elettroliti serici, es. urine).

Questa prima fase d'indagine permette di inquadrare la patologia quale DSS da anomalia dei cromosomi sessuali, da anomalo sviluppo del testicolo (DSS 46, XY) o dell'ovaio (DSS 46, XX) e consente di escludere le sindromi adrenogenitali, che rappresentano la causa più frequente di DSS 46, XX (Morel et al., 2002). Quando necessario, si procede successivamente agli idonei approfondimenti clinici e strumentali indicati dal quadro del paziente e, grazie alla possibilità di poter effettuare "in loco" indagini molecolari a carico di un numero consistente di geni associati a DSS, alla ricerca del difetto genico specifico.

La UOC Laboratorio di genetica medica nell'ambito dell'attività del "Centro per la Diagnosi e la Cura delle malformazioni dell'apparato genitale e per le condizioni di ambiguità genitale" è in grado di garantire all'utenza, a fronte del molteplice numero di cause che possono condurre ad un'anomala differenziazione sessuale, la consulenza genetica e le principali indagini genetiche di I e II livello, da attuare, con modalità sequenziale, a seconda dei singoli casi.

L'approccio al paziente con DSS comprende la definizione del rischio riproduttivo per i genitori, l'eventuale diagnosi prenatale e profilassi medica in successive gravidanze (es. deficit di 21OH), ed infine, l'individuazione dei possibili familiari a rischio individuale o riproduttivo per DSS.

Accessibilità alle prestazioni

L'Ambulatorio per la Diagnosi e la terapia dei difetti della differenziazione sessuale si svolge presso la UOC Laboratorio di Genetica Medica, padiglione Monaldi, II piano, Ospedale S. Camillo, di facile accesso in quanto posto di fronte al parcheggio per i visitatori e dotato di percorso e ascensore per disabili.

La Segreteria della UOC Laboratorio di Genetica Medica provvede agli appuntamenti che vengono dati telefonicamente ai numeri 06-5870 4622 o 06 5870 4355 tutti i giorni dalle ore 8.00 alle 10.30. I tempi di attesa sono compresi tra i 7 e i 14 giorni.

Accessibilità agli operatori

Gli utenti possono contattare gli operatori attraverso il personale infermieristico dedicato a tale attività telefonando ai seguenti numeri: 06 5870 4622 - *06 5870 4355.

Informazione e rapporti con gli utenti

La UOC Laboratorio di Genetica medica è sede del Comitato Promotore dell'associazione "Progetto Auriga ONLUS", della quale è Presidente la prof. Paola Grammatico, che ha come scopo primario statutario quello di promuovere, partecipare e/o organizzare la raccolta di fondi necessari allo sviluppo della ricerca in campo genetico, clinico e chirurgico sulle patologie da Difetto della Differenziazione Sessuale.

La UOC Laboratorio di Genetica medica è inserita nel database internazionale Orphanet come centro per la diagnosi delle malattie genetiche rare e nel database internazionale "EuroGentest Quality Assurance".